I dati preclinici hanno indicato che la combinazione di un anticorpo anti-PD-1 più Dabrafenib e Trametinib presenta un'attività antitumorale superiore rispetto alla sola associazione Dabrafenib più Trametinib.
Queste osservazioni sono supportate da prove traslazionali che suggeriscono che gli inibitori del checkpoint immunitario più la terapia mirata possano migliorare gli esiti del trattamento nei pazienti con melanoma metastatico BRAF V600-mutato.
COMBI-i è uno studio di fase III che ha valutato Spartalizumab, un anticorpo anti-PD-1, in combinazione con Dabrafenib [ Tafinlar ] e Trametinib [ Mekinist ] ( sparta-DabTram ), rispetto a placebo più Dabrafenib e Trametinib ( placebo-DabTram ) nei pazienti con melanoma e mutazione BRAF V600 non-resecabile o metastatico.
I pazienti hanno ricevuto Spartalizumab 400 mg per via endovenosa ogni 4 settimane più Dabrafenib 150 mg per via orale due volte al giorno e Trametinib 2 mg per via orale una volta al giorno o placebo-DabTram.
I partecipanti avevano un'età maggiore o uguale a 18 anni con melanoma mutato BRAF V600 non-resecabile o metastatico.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutata dallo sperimentatore.
La sopravvivenza globale ( OS ) era un endpoint chiave.
Al cutoff dei dati ( luglio 2020 ), la sopravvivenza mediana libera da progressione era di 16.2 mesi nel braccio sparta-DabTram rispetto a 12.0 mesi nel braccio placebo-DabTram ( hazard ratio, HR=0.82; P=0.042 unilaterale; non-significativo ).
I tassi di risposta obiettiva ( ORR ) sono stati rispettivamente del 69% ( 183 su 267 pazienti ) rispetto al 64% ( 170 su 265 pazienti ).
Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o maggiore si sono verificati nel 55% dei pazienti ( 146 su 267 ) nel braccio sparta-DabTram e nel 33% ( 88 su 264 ) nel braccio placebo-DabTram.
Lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario; l'ampio uso in prima linea di sparta-DabTram non è supportato dai risultati.
Ulteriori indagini basate sui biomarcatori possono identificare sottopopolazioni di pazienti che potrebbero trarre vantaggio dall'inibitore del checkpoint più combinazioni di terapie mirate. ( Xagena2022 )
Dummer R et al, J Clin Oncol 2022; 40: 1428-1438
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