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La combinazione Dabrafenib e Trametinib raddoppia la sopravvivenza libera da recidiva nel melanoma di stadio III resecato


Il trattamento adiuvante con Dabrafenib ( Tafinlar ) e Trametinib ( Mekinist ) ha raddoppiato la sopravvivenza libera da recidiva ( RFS ) rispetto al placebo tra i pazienti con melanoma di fase III BRAF-mutato, resecato, secondo i risultati dello studio di fase 3 randomizzato COMBI-AD.

La maggior parte dei pazienti con melanoma localizzato può essere curata con l'intervento chirurgico.
Tuttavia, quelli con malattia in stadio III, caratterizzata da coinvolgimento linfonodale regionale, sono a maggiore rischio di recidiva e morte dopo la resezione.

Non esiste nessuno standard per il trattamento adiuvante del melanoma di stadio III. Anche se l'Interferone è approvato per l'uso in questo setting, aumenta la sopravvivenza libera da recidiva di solo il 20% rispetto al placebo.

Studi precedenti di fase 3 avevano mostrato che la combinazione dell'inibitore BRAF Dabrafenib e dell'inibitore MEK Trametinib migliora i risultati clinici ed è stata ben tollerata dai pazienti con melanoma e con mutazione BRAF V600, avanzato o metastatico.

Lo studio in doppio cieco controllato con placebo COMBI-AD ha incluso 870 pazienti con melanoma e mutazione BRAF V600E/V600K ad alto rischio, in stadio IIIA ( 18% ), IIIB ( 41% ) o IIIC ( 40% ).
I pazienti erano stati sottoposti a resezione chirurgica completa entro 12 settimane prima della randomizzazione, ma non erano stati sottoposti a terapia antitumorale.

Sono stati assegnati casualmente 438 pazienti a Dabrafenib 150 mg due volte al giorno più Trametinib 2 mg una volta al giorno.
Gli altri 432 pazienti hanno ricevuto placebo.
Il trattamento è continuato per 12 mesi.

La sopravvivenza priva di recidiva era l'endpoint primario. Gli endpoint secondari hanno incluso la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da metastasi a distanza, la sopravvivenza libera da ricaduta e la sicurezza.

Dopo un follow-up mediano di 2.8 anni, Dabrafenib più Trametinib ha significativamente ridotto il rischio di recidiva o di mortalità del 53% rispetto al placebo ( hazard ratio, HR=0.47 ).
La sopravvivenza mediana libera da recidiva non è stata raggiunta nel gruppo terapia di combinazione versus 16.6 mesi nel gruppo placebo ( P minore di 0.001 ).

Il beneficio nella sopravvivenza libera da recidiva è apparso costante in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi quelli stratificati per stato di mutazione BRAF e fase della malattia.
La combinazione ha anche apportato significativi vantaggi alla sopravvivenza globale ( HR=0.57 ), sopravvivenza libera da metastasi distanti ( HR=0.51 ) e sopravvivenza libera da recidiva ( HR=0.47 ).

Più pazienti assegnati alla combinazione hanno mostrato eventi avversi di qualsiasi grado ( 97% vs 88% ) ed eventi avversi di grado 3-4 ( 41% vs 14% ).
La maggior parte delle tossicità è apparsa gestibile.
Tuttavia, quasi 9 volte più pazienti assegnati alla combinazione rispetto al placebo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi ( 26% vs 3% ). ( Xagena2017 )

Fonte: ESMO - European Society for Medical Oncology, 2017

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